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04月20 這個療法，誰敢讓它不精準(zhǔn)！

如果有人問你，精子有什么用途？你可腦中可能立刻閃現(xiàn)出，那個帶著尖尖的腦袋，拖著長長的尾巴的家伙，正奮力先一顆大大的卵子跑去。精子，那就是用來受精，傳遞遺傳物質(zhì)，產(chǎn)生下一代唄！如果你這么說，你就out啦！

近日，一群來自德國綜合納米科技研究所（Institute?for?Integrative?Nanosciences）的“瘋子”科學(xué)家腦洞大開，發(fā)明了一種全新的藥物遞送系統(tǒng)—用精子遞送藥物，治療婦科癌癥。

眾所周知，癌癥是全球性的醫(yī)學(xué)難題。很多號稱癌癥治療的“神藥”在使用過程中，都會因為進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的有效藥物濃度不足，造成藥效差強(qiáng)人意。如何讓藥物精準(zhǔn)、無損失的抵達(dá)腫瘤細(xì)胞，無數(shù)的科研工作者絞盡腦汁。

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細(xì)菌“郵差”

人類和細(xì)菌的寄生、共生關(guān)系歷史悠久。一個多世紀(jì)以前，就有人提出，利用細(xì)菌來對抗癌癥。早在1891年，美國醫(yī)生William?B.?Coley就已經(jīng)使用鏈球菌來治療當(dāng)時被認(rèn)為只剩下幾周壽命的晚期肉瘤“癮君子”患者。不得不說，這位患者是幸運(yùn)的，他的癌癥得到了緩解，又繼續(xù)生活了八年。但是這種方法并不總是奏效。有時腫瘤會得到控制，甚至消退，但有時患者會發(fā)生感染并失控導(dǎo)致死亡，因為當(dāng)時青霉素還沒有問世。隨著基因工程的出現(xiàn)，科學(xué)家們看到了產(chǎn)生更有效、低毒的鏈球菌的希望?，F(xiàn)在，幾個細(xì)菌菌株已被開發(fā)成癌癥治療劑，且它們在動物模型上效果顯著。2016年，Din等人利用合成生物學(xué)的方法改造細(xì)菌，實現(xiàn)了治療疾病的目的【1】。這些細(xì)菌在抵達(dá)目標(biāo)位置時，會同步自發(fā)地裂解自殺，釋放藥物。細(xì)菌遞送藥物的方法，對于治療腸道腫瘤具有較大優(yōu)勢。因為生活在腸道的細(xì)菌喜歡那里的環(huán)境—低氧。而某些實體瘤，比如腸道腫瘤也因為腫瘤細(xì)胞的過快增殖，導(dǎo)致內(nèi)部缺氧。腫瘤的低氧區(qū)域相對免受免疫系統(tǒng)的攻擊，適宜細(xì)菌定植和生長。#?細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)體系?

納米“籠子”

2011年，牛津大學(xué)的物理學(xué)家和分子神經(jīng)學(xué)家合作，開發(fā)出一種由DNA制造的分子“籠子”，能進(jìn)入活細(xì)胞內(nèi)部并在其中生存，由此可能帶來一種有效的藥物遞送新方法【2】。這種DNA“分子籠”由4條人工合成的DNA短鏈構(gòu)成，在一定的環(huán)境下，這些短鏈能自行組裝成一個約7納米高的四面體（由4個三角面組成的金字塔形）。#?人工合成的DNA短鏈能夠形成納米尺度的“分子籠”研究證實，這些短鏈能圍繞特定的蛋白質(zhì)分子進(jìn)行組裝，從而形成一個包裹著蛋白質(zhì)的“分子籠”。關(guān)鍵的是，通過事前設(shè)計的程序，“分子籠”能夠在遇到胞內(nèi)特定的“激發(fā)”分子時再度打開，從而釋放出內(nèi)容物（比如攜帶的靶向藥物）。用人類胚胎腎臟細(xì)胞所做的實驗證實，這些經(jīng)熒光標(biāo)記的DNA“分子籠”能夠進(jìn)入細(xì)胞，而且大部分“分子籠”保持完好，至少能抵抗細(xì)胞內(nèi)各種酶的攻擊達(dá)48小時之久。這種較強(qiáng)的生存能力對于藥物遞送工具而言非常關(guān)鍵，因為這些DNA“分子籠”要成為有效的遞送工具，他們必須能有效進(jìn)入細(xì)胞并生存下來，直到找到合適的藥物作用位點，并在合適的時間釋放出內(nèi)部所攜帶的藥物。?

精子“速遞”

精子長度只有約55微米，但是卻能夠每分鐘游動4毫米。而且，精子不會引起免疫反應(yīng)。那如果利用精子做“快遞員”，將藥物包裹送到目標(biāo)位置，效果會如何？德國綜合納米科技研究所的研究人員對這個神奇的想法進(jìn)行了測試【3】。他們將精子泡在化療藥物多柔比星（doxorubicin）溶液中，讓它們吸足這些藥物。然后，他們利用納米技術(shù)，給精子的頭部裝上了一個小型“導(dǎo)航儀”。接著，再讓這些精子去處理癌癥細(xì)胞。48小時后，攜帶有化療藥物的精子展現(xiàn)出了與多柔比星溶劑類似的細(xì)胞殺傷效果，而未攜帶化療藥物的精子則沒有出現(xiàn)這一效果。#裝有磁性導(dǎo)航儀的精子在水平和垂直磁場作用下運(yùn)動?

QUESTION 遺留問題?

相比較于細(xì)菌和納米分子充當(dāng)“快遞員”，精子快遞顯然更加令人振奮和期待。但是，在臨床使用之前，還有一系列問題需要解決，包括技術(shù)上和倫理上。首先，精子本身也是個體化的，如何衡量這些“快遞員”攜帶了足夠的“藥物包裹”以保證療效；其次，精子在漫長的征途中，是否會發(fā)生藥物的泄露，導(dǎo)致藥物總量減少，從而使到達(dá)目的地的藥物濃度不足；還有最關(guān)鍵的問題，這一系統(tǒng)的倫理性會受到挑戰(zhàn)。誰的精子能夠被用來遞送藥物？它們會不會引起意外懷孕？

據(jù)統(tǒng)計，全球每年有數(shù)十萬婦科癌癥患者。如果該系統(tǒng)能夠成功，或許能夠?qū)δ壳暗哪[瘤治療帶來裨益。

參考文獻(xiàn)

1.?Din?MO,?Danino?T,?Prindle?A,?Skalak?M,?Selimkhanov?J,?Allen?K,?Julio?E,?Atolia?E,?Tsimring?LS,?Bhatia?SN,?Hasty?J.?Synchronized?cycles?of?bacterial?lysis?for?in?vivo?delivery.?Nature.?2016,?536(7614):81-5.

2.Walsh?AS,?Yin?H,?Erben?CM,?Wood?MJ,?Turberfield?AJ.?DNA?cage?delivery?to?mammalian?cells.?ACS?Nano.?2011,?5(7):5427-32.

3.Haifeng?Xu,?Mariana?Medina?Sanchez,?Veronika?Magdanz,?Lukas?Schwarz,?Franziska?Hebenstreit,?Oliver?G.?Schmidt.?Sperm-hybrid?micromotor?for?drug?delivery?in?the?female?reproductive?tract.?arXiv.org>physics>arXiv:1703.08510.

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